诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023年军队文职人员公开招考公告******

　　为延揽社会优秀人才为军队建设服务，根据《中国人民解放军文职人员条例》及有关政策规定，中央军委政治工作部将组织实施2023年军队文职人员公开招考工作。现就有关事项公告如下：

　　一、招考对象

　　军队文职人员的招考对象为普通高等学校毕业生或者社会人才。其中：普通高等学校毕业生包括应届毕业生和非应届毕业生，应届毕业生是指2023年毕业且在当年取得相应毕业证和学位证的毕业生；非应届毕业生是指在两年择业期内未落实工作单位，其户口、档案、组织关系仍保留在原毕业学校，或者保留在各级毕业生就业主管部门（毕业生就业指导服务中心）、各级人才交流服务机构和各级公共就业服务机构的2021年、2022年未就业普通高校毕业生。

　　定向招考对象为军队烈士、因公牺牲军队人员的配偶子女、未婚军队烈士的兄弟姐妹，以及现役军人配偶。

　　2023年主要面向社会公开招考七级文员以下岗位的管理类文职人员和中级以下岗位的专业技术类文职人员。

　　二、报考条件

　　报考人员应当符合《中国人民解放军文职人员条例》规定的基本条件，同时具备下列资格条件：

　　（一）政治条件。报考人员应当符合军队招录聘用文职人员政治考核的标准条件。

　　（二）学历条件。一般应当具有普通高等学校全日制本科以上学历。报考在艰苦边远地区、岛屿的岗位，以及特殊岗位可不作全日制要求。驻艰苦边远地区、岛屿的单位定向招考军队烈士、因公牺牲军队人员的配偶子女，未婚军队烈士的兄弟姐妹，以及现役军人配偶，除教学、科研、工程、医疗专业技术岗位外，报考学历要求可以放宽至大学专科。报考护理、艺术、体育专业岗位的，可为大学专科以上学历。

　　（三）资格条件。应当具有招考岗位要求的职称和职业资格。除法律法规明确规定的外，报考初级专业技术岗位，以及博士研究生报考中级专业技术岗位的，不作资格条件要求。

　　（四）身体条件。应当符合军队招录聘用文职人员体格检查的标准条件。

　　（五）年龄条件。报考九级文员以下管理岗位或者初级专业技术岗位的，年龄不超过35周岁；报考八级文员、七级文员管理岗位或者中级专业技术岗位的，年龄不超过45周岁。

　　（六）其他条件。在符合以上条件的前提下，具体报考条件由用人单位根据招考岗位需要确定。

　　报考人员取得学历学位和职称、职业资格的截止时间为2023年7月31日,其中免笔试直接面试岗位截止时间可以为录用时间，但不得超过2023年12月31日。

　　现役军人不能报考。

　　因犯罪受过刑事处罚的人员、被开除中国共产党党籍的人员、被开除公职的人员、被依法列为失信联合惩戒对象的人员，在公务员、事业单位工作人员和军队文职人员招考中被认定有舞弊等严重违反录用纪律行为的人员，被军队用人单位或者机关事业单位辞退（解聘）未满5年的人员，以及法律法规规定不得招录聘用为文职人员的其他情形的人员，不得报考。

　　报考人员不得报考与本人有夫妻关系、直系血亲关系、三代以内旁系血亲关系以及近姻亲关系的军队人员担任领导成员的用人单位的岗位，也不得报考与军队人员有夫妻关系、直系血亲关系、三代以内旁系血亲关系，在同一机关双方直接隶属于同一领导人员的岗位或者有直接上下级领导关系的岗位，以及其中一方担任领导职务的机关组织、人事、纪检、监察、审计和财务岗位。

　　三、招考程序

　　（一）公布招考信息。中央军委政治工作部通过军队人才网（网址：http://www.81rc.mil.cn或者http://81rc.81.cn），向社会发布《2023年军队文职人员公开招考岗位计划》、《2023年军队文职人员公开招考报考指南》（以下简称《报考指南》），明确招考人数、具体岗位、资格条件、咨询电话、注意事项等信息。报考人员对发布招考岗位的专业、学历、学位、工作经历等资格条件有疑问需要咨询时，可直接与用人单位联系。

　　（二）报名及初审。报名时间为2023年1月13日8:00至17日18:00，报名资格条件初审截止时间为1月18日18:00，缴费截止时间为1月19日18:00。

　　报考人员根据公布的文职人员招考信息，通过军队人才网报名，按照报名流程及要求，如实填报个人信息和上传相关证明材料，选择用人单位和招考岗位，确认无误后申请报名资格条件初审。中央军委机关部委、战区、军兵种、中央军委直属单位、武警部队政治工作部门通过军队人才网报名系统对报考人员填报的信息进行初审，确认是否符合报考条件，一般2天左右反馈初审结果。申请报名资格条件初审并通过初审的，不能修改报名信息或者改报其他岗位；报名时间内资格条件初审未通过的，可以改报其他岗位；2023年1月17日18:00至18日18:00期间资格条件初审未通过的，不能改报其他岗位。通过报名资格条件初审的报考人员即可缴纳报名费和选择考试城市，报名费应当在规定时间内通过网上支付方式缴纳，每门考试科目人民币50元。报考人员缴费成功并打印出报名回执方为有效报名。报名缴费后不予变更报考信息和退费。

　　对招考学历学位要求为博士研究生，以及“双一流”建设高校或者建设学科的理学、工学、医学硕士研究生的岗位，符合学历学位等规定报考条件且通过报名初审的报考人员，经中央军委机关部委、战区、军兵种、中央军委直属单位、武警部队政治工作部门审批后，可以免笔试直接参加面试，其中面试人员名单统一在军队人才网公布。这类报考人员报名初审通过后，不得改报其他岗位；2023年1月19日18:00前打印报名回执，不需缴纳报名费。

　　对艺术、体育岗位实行先面试后笔试。报考人员根据全军统一发布的招考岗位计划和文体用人单位报考指南，先到用人单位报名参加面试，合格者方可获得报名参加全军统一考试资格，于2023年1月19日8:00至18:00登录军队人才网缴纳报名费和打印报名回执。

　　资格条件审查贯穿招考工作全过程。在招考各环节发现报考人员不符合报考资格条件的，用人单位均可以取消其报考资格或者录用资格，报名费不予退回。

　　（三）统一笔试。报考人员可于2023年2月14日9:00至19日14:00，通过军队人才网打印本人准考证，凭准考证和居民身份证在指定的时间和地点参加全军统一笔试。

　　全军统一笔试于2023年2月19日进行，内容包括公共科目和1门相应专业科目，主要考核报考人员的综合素质和专业基础。公共科目和专业科目考试大纲，可登录军队人才网浏览和下载。其中，专业科目考试大纲分为哲学、经济学、法学、教育学、文学、外国语言文学、历史学、理工学、农学、医学、图书档案学、艺术学、管理学等13类45个专业。

　　公共科目考试时间：2023年2月19日9:00-11:00；

　　专业科目考试时间：2023年2月19日14:00-16:00。

　　笔试在全国各直辖市、省会城市、自治区首府和部分较大城市设置考点。为便于考生参加考试，报考者在网上报名时，尽量选择本人工作地或者学习地所在省（自治区、直辖市）设置考点的城市。如本人工作地或者学习地所在城市未设考点，或者该城市设有考点但已满最大承考人数，尽量选择在邻近设置考点的城市参加考试。

　　（四）确定入围人员名单。中央军委政治工作部按照90%考生上线的比例，划定公共科目合格分数线；根据招考岗位入围比例（1:3或者1:5），对达到公共科目合格分数线的，再按照全军统一笔试成绩由高到低确定考试入围人员名单，并在军队人才网公布名单。

　　公共科目或者专业科目单科考试成绩为零分或者缺考的，不列入考试入围人员名单。

　　军队烈士和因公牺牲军队人员的配偶子女、未婚军队烈士的兄弟姐妹，现役军人、2023年退役军人、在职病故军人和现役干部转改文职人员的配偶子女，在军队工作年限满5年的社会用工、服役年限满5年的退役军人，以及参加由中央军委或者中央军委机关部委批准的作战、有作战背景的军事行动、非战争军事行动的社会用工和退役军人，通过报名资格条件审核且取得全军统一笔试有效成绩的，享受公共科目加分优待政策。

　　（五）面试和体检。用人单位对考试入围人员的基本情况、学历学位、专业资质、工作经历、准考证等原件或者证明材料进行审查，依据报考人员参加面试意向、资格条件审查等情况确定面试人员名单，名单由中央军委机关部委、战区、军兵种、中央军委直属单位、武警部队政治工作部门汇总审核后，由用人单位或者其上级单位按照规定组织实施面试。面试结束后，由组织面试单位现场告知报考人员面试成绩。

　　体检在规定的医疗机构进行。报考人员对体检结果有疑问的，可以在接到体检结果3日内，向用人单位申请一次复检。其中，对于可通过服用药物或者其他治疗手段影响检查结果的项目，承检医院不予复查，体检结论以初检结论为准。符合规定需要复检的，由用人单位组织实施，体检结果以复检结论为准。

　　（六）确定预选对象。全军统一笔试的公共科目、专业科目和面试成绩满分均为100分，总成绩按百分制折算。其中，公共科目、专业科目、面试成绩分别占30%、30%、40%。各科目成绩和总成绩可保留到小数点后两位。

　　用人单位根据报考人员总成绩由高到低确定预选对象，其数量一般应当多于招考岗位计划人数，按照招考岗位计划人数120%的比例确定，并及时告知本人是否被确定为预选对象。其中，面试成绩低于60分或者体检不合格的，不得作为预选对象；总成绩相同的，依次按照面试成绩、专业科目成绩确定排名。

　　艺术（含艺术专业教学岗位）、体育、播音岗位的预选对象，由中央军委政治工作部按照上述规定确定，并通过军队人才网进行公示。

　　（七）政治考核。预选对象的政治考核，按照军队征集和招录人员政治考核有关规定组织实施。政治考核以考核本人政治思想表现为主，重点考核拥护执行党的理论和路线、方针、政策，遵守国家法律法规，重大原则问题、重大政治斗争中的政治立场、政治态度和现实表现，遵守政治纪律和政治规矩，道德品质、宗教信仰、社会交往、诚实守信和出国（境）等情况，以及家庭成员、配偶的父母、未共同生活的兄弟姐妹的政治背景和违法犯罪等情况。

　　（八）成绩查询。中央军委政治工作部通过军队人才网，2023年4月上旬左右提供全军统一笔试成绩查询。考试客观题和主观题的阅卷工作均依托国家专门机构进行，采用分数处理自动化系统，没有人工登分、合分过程，除缺考、违纪、零分等特殊情况外，原则上不接受考生成绩复查申请；属于成绩复查范围的，按《报考指南》规定程序和时限申请查分；复查期结束后，不再受理考生复查申请。

　　（九）确定拟录用对象。对政治考核结论为通过的预选对象，用人单位根据总成绩排名，按照招考岗位计划人数确定拟录用对象。拟录用对象由中央军委机关部委、战区、军兵种、中央军委直属单位、武警部队政治工作部门统一审核后在本单位门户网站和军队人才网同步对外公示。公示内容包括拟录用对象姓名、性别、准考证号、招考岗位和录用分数线，同时公布监督受理电话和电子邮箱，接受社会监督，公示时间为5个工作日。

　　报考人员被确定为拟录用对象后，本人自愿放弃录用资格或者经核查不符合录用条件的，用人单位应当按照总成绩由高到低，从政治考核结论为通过的其他预选对象中确定拟录用对象，并按照规定进行公示；拟录用对象人数仍未达到招考岗位计划人数的，用人单位可以按照报考人员总成绩由高到低，从面试不低于60分、体格检查合格的入围人员中依次递补，并按照规定进行政治考核和公示。

　　对军队社会用工中的业务骨干，以及军队烈士和因公牺牲军队人员的配偶子女、未婚军队烈士的兄弟姐妹、现役军人配偶、退役军人，同等条件下优先录用。

　　（十）办理录用审批手续。2023年6月中下旬，公示无异议或者反映问题不影响录用的人选，由中央军委机关部委、战区、军兵种、中央军委直属单位、武警部队政治工作部门审批，并报中央军委政治工作部备案。新录用人员通过审批后，用人单位应当及时书面通知其到岗工作。新录用人员实行试用期，时间一般为6个月。其中，专业技术岗位的新录用人员，用人单位应当按规定与其签订聘用合同，聘用合同期限起算时间按照军队文职人员聘用合同管理有关规定执行。

　　未能在规定时间内取得招考岗位要求学历学位和职称、职业资格的拟录用人选，取消录用资格。

　　（十一）组织补充录用。对未能按计划招满的岗位，用人单位可以逐级申报补录，由中央军委政治工作部审批并在军队人才网统一发布补录岗位计划和公告。除首轮录用人员和政治考核结论为不通过的外，其他报考人员均可凭当年全军统一笔试有效成绩，报名符合相应条件的补录岗位。中央军委政治工作部按照规定比例和要求，审核确定并下发补录入围人员名单。有关单位按照规定的程序办法，遴选确定拟补录对象和组织公示审批。

　　补充录用公告、岗位等，由中央军委政治工作部适时通过军队人才网发布。

　　四、特别提示

　　本次全军统一笔试和面试不指定辅导用书，不举办也不委托任何机构举办辅导培训班，报考人员可依据军队人才网发布的公共科目和专业科目考试大纲做好相关准备。军队人才网（网址：http://www.81rc.mil.cn或者http://81rc.81.cn）为本次考试信息发布、网上报名、成绩查询等唯一指定网站。目前社会上出现的假借文职人员笔试命题组、退役命题专家、考试教材委员会、全军文职人员主管部门授权等名义举办的有关考试培训、辅导网站或者发行的出版物、上网卡，许诺“内部指标”、“考试包过”，通过其他网站组织报名缴费、考试咨询、权威解读等，均与本次招考无关，敬请广大报考人员提高警惕，莫被误导干扰，切勿上当受骗。请社会各界加强监督，如发现以上情况，请向相关部门举报，依法依规严肃查处。中央军委政治工作部文职人员主管部门将积极协调有关部门，共同维护良好的考试秩序，营造公平公正、安全有序的考试环境。

　　2023年军队文职人员公开招考工作最终解释权归中央军委政治工作部。